(健康時報記者 譚琪欣 邱越)7月18日，在焦急等待近10個月后，方民(化名)所在的抗體生產企業終于排上了號，一批急需的納米級除病毒過濾器，即將遠渡重洋而來。

除病毒過濾器是抗體藥物生產過程中必須用到的關鍵耗材之一。根據中信建投的測算，2021年國內生物制藥上游耗材市場規模約127億元，2025年將達到約265億元，年均增速超過20%，這一市場主要包括培養基、色譜填料/層析介質、一次性生物反應器/配儲液袋及其配件、微載體、濾器濾膜等細分領域。

不過，多位業內人士告訴健康時報記者，包括除病毒過濾器在內，生物制藥生產過程中必須用到的多種關鍵原料、耗材和設備，至今無法實現國產替代，90%的國內市場份額仍由進口品牌占據，生物制藥上游遭遇“卡脖子”。

抗體藥物生產車間內，工作人員正在進行提取純化。受訪者供圖。

貨期從2個月延長至10個月以上，越小的企業受沖擊越大

“正常情況下，進口除病毒過濾器的供貨期一般就2-3個月，但受疫情影響，去年六七月份開始，訂購的進口濾器供貨期，一下子拉長到了10個月以上，出貨期還不穩定，打了我們一個措手不及。”方民告訴健康時報記者。

據方民介紹，目前國內的除病毒過濾器90%的市場主要由美國PALL等三家企業壟斷，包括自己所在的公司在內，國內大的生物制藥公司所用的納米級病毒濾器基本均依賴于進口。

“生產抗體藥物過程中，必須通過除病毒過濾器納米級的孔徑有效去除抗體中的病毒，從而達到純化效果，保證產品的生物安全性。在抗體藥物生產的全鏈條中，除病毒過濾器雖然只是非常小的一環，但一旦缺失了它，生物制品料液中的內源逆轉錄病毒樣顆粒以及可能存在的的外源性病毒就無法被去除，生物制品無法保證其病毒安全性，就無法應用于人體，生產線就只能停滯。對于藥企來說，生產線癱瘓一天都是難以承受的。”方民告訴記者。

無奈之下，方民所在的公司只能試圖通過在美國的分公司下單，等到貨之后，再由美國分公司轉運回國，“我們已經算快的，很多國內訂購的企業可能還沒排上隊。”

多位業內人士向健康時報記者介紹，2020年以來，國內大大小小的生物制藥公司均遇到了這一波“斷供潮”，除了除病毒過濾器，培養基、色譜填料、一次性生物反應器袋子、一次性耗材等也一度極度緊缺。

“之前我們公司有一個正在推進中的臨床二期項目，到了要報批的時候，在生產階段做臨床藥品制備過程中，根據工藝優化的要求，色譜填料的規模突然要從150L放大到1000L，庫存根本不夠。我們臨時去采購才發現，原先我們用的某進口品牌色譜填料的出貨期，已經拉長到了半年以上，而此前的貨期只要4-6周。”業內人士陶維紅告訴健康時報記者，填料是藥品制備下游純化環節中最關鍵的原料之一，由于遲遲無法采購到足夠的填料，這一項目一度被擱置長達半年以上。

“疫情攪動了全球生物制藥供應鏈的穩定性，關鍵物料耗材緊缺成為普遍現象，尤其像除病毒過濾器、色譜填料、一次性耗材等這樣的關鍵原料耗材，全球生物制藥行業范圍內都高度依賴于少數幾家企業生產，短缺情況更為突出，供不應求的情況從2020年下半年開始，已經持續了很長一段時間。”國內生物制藥上游頭部供應商上海多寧生物研發總監王龍在接受健康時報記者采訪時提到，在資源有限的情況下，生產商供貨順序也有優先級別，美國本土的企業優先，然后是歐洲，再到中國，具體到企業，越小的企業受到的沖擊越大，大型的生物藥企屬于優先供應級別，中小型的企業可能就排不上號了，供貨期普遍在一年以上。

但事實上，早在疫情之前，生物醫藥上游的“卡脖子”問題就已懸在國內多位生物藥企負責人的心頭。“比如，疫苗生產過程中必須用到的中空纖維模柱幾乎100%依賴進口，由于它不僅可用于生物制藥工業，還可用于軍工業，因此早在疫情之前，中空纖維模柱申請進口的難度就已不小，疫情之前，申請審核的流程就長達一年，國有企業的申請更難獲得批準，且面臨多種不確定因素。”長期從事疫苗產品開發的劉凱(化名)告訴健康時報記者，在這方面，國內生物藥企有著很深的危機感。

工作人員正在疫苗生產車間西林瓶清洗區工作。新華社記者張玉薇攝

多種高端耗材市場由進口品牌壟斷

國產替代需邁過多道關卡

據Research and Markets、Markets and Markets等咨詢機構測算，全球生物制藥設備+耗材整體市場規模在200億美元左右，其中設備占比約46%，耗材占比約54%。

不過，目前為止，全球生物制藥耗材市場大部分被海外龍頭企業所壟斷。以生物反應器為例，據中信建投一份研究報告顯示，全球生物反應器(包含一次性、不銹鋼等)當前市場空間約50億-60億美金，全球主要供應商仍為丹納赫集團旗下的Cytiva、賽多利斯、賽默飛世爾、艾本德、默克等巨頭，培養基、色譜填料/層析介質以及一次性系統等細分領域也呈現由海外巨頭壟斷市場的局面。

為何國產替代這么難?“最主要的還是技術難題目前尚未突破。以除病毒濾器、色譜填料/層析介質、一次性反應耗材為代表的高端耗材對生產工藝的要求很高，國內有不少供應商雖已有布局，但在產品穩定生產和驗證體系上跟國外差距仍然較大，導致產品性能穩定性不好。而藥品生產是一個必須在嚴格質控管理體系下進行的標準化過程，要保證不同批次之間的藥品均符合質量要求，就得保證生產過程中各個環節的參數符合標準，性能不穩定的物料和耗材是一個風險因素。”王龍向健康時報記者表示，以除病毒濾器為例，一旦選用了一個質量不穩定的除病毒濾器，導致某一批次藥品存在病毒污染風險，整個批次的藥品就只能作廢的案例并不少見。

劉凱對此深有體會。“前兩年在生產一批臨床用疫苗時，我們嘗試過將之前一直用的進口生物反應器換成了國產品牌的，但在使用過程中我們很快就發現，國產的和進口的差異比較明顯，比如投進去1kg的生物原料，國產的只能回收到60%左右，且每一批的收率并不穩定，可能前面一兩批可以穩定在60%，后面就會掉到只有50%，而某一進口的知名品牌收率往往可以達到80%到90%，且收率比較穩定。”

除了驗證體系，知識產權保護也是國內生物制藥上游的供應商們短期內難以突破的壁壘。“歐美國家在這方面走得比較快，很多關鍵的裝備耗材的相關技術都已申請了知識產權保護，發明專利權的期限一般為20年，在保護期限內，國內的供應商無法快速仿制，要突破只能繞開已有的工藝，從基礎研發開始，這就意味著投入大，但剩下的市場蛋糕已非常有限。”王龍告訴健康時報記者。

此外，繁瑣的工藝驗證工作也是生物藥企們在考慮替換關鍵物料耗材時的一大阻礙。“關鍵物料的替代不是今天說換，明天就能換的，就像一個食品配方換了其中一個成分，食品的味道可能會徹底改變，是一個道理。藥品制備過程要替換某個物料，必須經過嚴謹的工藝驗證，證明替換之后對于藥品的質量安全和療效不會帶來大的變化，這個驗證過程短則一年，長則需要兩年。”王龍向記者指出，特別對于已上市的生物藥來說，要替換某個制備過程中的物料如果屬于重大工藝變更事項，驗證的流程可能更長。

在國家發改委宏觀經濟研究院生物產業發展戰略專家韓祺看來，生物制藥上游的“卡脖子”不是短期內能解決的問題，第一，部分關鍵核心技術我們和國外相比確實存在較大差距，其次，即使某一款物料已突破了技術瓶頸，考慮到生物醫藥是一個很特殊的行業，無論是要變更工藝還是替換某一個物料，每一個環節都要報批藥監部門，獲得批準同意后才可著手替換。

“出于種種原因，在某一關鍵物料突然斷供時，絕大部分生物藥企還是只能選擇被動等待，而非貿然替換。”多位受訪人士在采訪中告訴健康時報記者。

“卡脖子”破局任重道遠，需著力推動協同創新布局

“生物制藥上游的卡脖子問題由來已久，根據我們此前的調研結果顯示，在生物制藥高端裝備耗材領域，70%-80%均高度依賴進口，其中，30%國內幾乎還是空白。”一位不便透露姓名的科創領域權威專家接受健康時報記者采訪時表示。

在他看來，國內生物制藥上游關鍵領域的“卡脖子”問題背后有其客觀的歷史原因。“生物制藥上游供應商的崛起跟生物醫藥行業的發展息息相關，從我國生物醫藥行業發展的脈絡來看，自2018年開始，生物醫藥才進入快速發展階段，上游的供應鏈模塊也是自那時才開始真正邁向快速發展，至今也不過3-4年的時間。”

近年來，針對生物制藥行業的關鍵技術攻關、穩定維護產業鏈供應鏈安全穩定，國家和地方層面先后推出了相關政策法規。

2020年10月，十三屆全國人大常委會第二十二次會議通過了《生物安全法》，強調縣級以上人民政府應當將關鍵基礎設施的建設和運行、關鍵技術和產品的研究與開發等列入政府預算。受此影響，2021年，上海、廣州、蘇州等多地均在地方層面發布了促進當地生物醫藥產業高質量發展的若干意見，提出重點支持創新藥品、高端醫療器械、先進生物醫藥裝備和材料、新型服務外包等四大產業發展。

2022年5月，國家發展改革委印發實施《“十四五”生物經濟發展規劃》，規劃中明確打好關鍵核心技術攻堅戰。實行“揭榜掛帥”、“賽馬”制度，開展生物領域關鍵核心技術攻關，集中力量補齊底層技術、關鍵部件、共性基礎技術和材料、基礎軟硬件等發展短板，加強供需協同，提高創新鏈整體效能。

“生物制藥行業的‘卡脖子’問題，冰凍三尺非一日之寒，因此要解決也不在一時半刻，需要將目光放長遠，進行長期的戰略規劃布局。據我們了解，對于生物藥企而言，大多不愿對成熟的產品進行工藝變更，但在近年來在集采、醫保談判等政策影響下，出于壓縮生產成本的目的，國內藥企探索上游關鍵物料國產替代的意愿正在越來越強烈。”在這一背景下，韓祺建議，國家層面能夠通過政策，進一步激勵國內藥企在藥物研發階段就使用國產關鍵物料和耗材，一來能夠避免未來可能出現的“斷炊”局面，二來，上游的供應商們也能獲取更多產品的反饋，從而進行工藝的改進，上下游協同，形成創新的良好生態。

此外，韓祺特別強調，卡脖子技術攻關不僅僅只考慮短缺問題，還要考慮經濟性以及可操作問題，在資源有限的情況下，應當優先集中力量對某些事關國家安全的生物領域關鍵核心技術攻關，與此同時，積極通過加強全球合作，來保障供應鏈的穩定性。

“要解決生物制藥上游的‘卡脖子’問題，進行國產替代任重道遠。”科技部原副部長吳忠澤在第十四屆健康中國論壇上建議，首先，要推進高水平科技自立自強，構建更加有效的新型舉國體制，比如，聚焦生物醫藥領域組建國家實驗室，加強大健康領域共性技術平臺建設和基礎研究，集中力量開展關鍵核心技術攻關。

其次，要完善大健康產業技術創新體系。一是要切實增強企業的創新主體地位和主導作用，提升企業自主創新能力。要通過國家戰略規劃和政策部署激發企業的創新潛力，推動企業成為創新要素集成、科技成果轉化的生力軍，鼓勵企業加大研發投入，在開發產品和商業模式創新上下功夫，解決成果轉化、市場應用“最后一公里”。

第三，要著力推動“醫產學研用金”等多種形式的協同創新，打造大健康產業創新共同體。充分發揮高校、科研院所的基礎研究優勢，努力解決原始創新從“0”到“1”的“最先一公里”，為企業研發新技術新產品提供更多高質量的自主創新成果。

對于國內生物藥企而言，如何加強應對下一波不期而至的上游關鍵物料斷供潮的能力成為當務之急。“經歷了這次疫情的斷供之后，針對目前在研的產品，我們都已在開展部分國產替代工藝的驗證，這個過程不容易，但有備無患，再難我們也會堅持推下去。”方民告訴記者。